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．傳統藥物像「下游」滅火，緩解症狀；基因藥物（DNA/RNA）則直攻「上游」，從根本修正致病基因，然而要讓基因藥物成功抵達目標處並非易事。因此，我們必須打造一台「專車」，護送這位「VIP」安全抵達目的地。
．如何打造這臺「攻城專車」？主流技術（例如 mRNA 疫苗）是利用「脂質奈米顆粒」。它的核心科技是「靜電吸引」：材料帶正電，RNA 帶負電，兩者一拍即合，自動組裝。
．目前的遞送技術雖強，但藥物仍可能「脫靶」被送往錯誤的細胞，引發副作用。因此終極目標是為專車加裝 GPS 般的「靶向設計」，讓它能精確辨識並只停靠在病變細胞，讓藥物「上對車」並「精準下車」。

大部分人都打過的 COVID-19 疫苗，它是以 DNA（ deoxyribonucleic acid ，去氧核糖核酸 ）、RNA（ribonucleic acid，核糖核酸）等核酸作為藥物，不過我們可不是把藥丟到身體裡就沒事了，這中間還有賴所謂的「遞送材料」。為什麼要用核酸，一般藥物不行嗎？遞送材料又是什麼？只是一個運輸工具嗎？案情沒這麼單純 ， 讓藥物「上車」可是關係著治療成敗的一大工程……

傳統 VS 基因藥物，治標還是治本？

一般而言，藥物有兩個極端。傳統小分子藥物（顧名思義，分子量非常小）通常是化學合成物，作用靶點多為疾病進程中產生的特定蛋白質分子、酶（enzyme）或受體（receptors）。 相對於這類藥物，最尖端的生物醫藥領域──基因藥物，它的核心則是利用 DNA、RNA 等遺傳物質，直接影響疾病。我們可以把小分子藥物看成是「下游」干預，透過調節異常的蛋白質功能，藉以緩解症狀或延緩疾病進展；至於基因藥物，則試圖從「上游」，也就是「基因層面」修正疾病的根本原因。

無論小分子藥物或基因藥物，它們都由藥物的主活性成分（active pharmaceutical ingredient, API，即小分子藥物或基因）以及賦型劑組成（圖一）。而基因藥物有個特殊之處，由於它們在體內相對容易降解且需要進到細胞內部，因此這些主活性成分需要被輸送材料包覆，以達到保護和遞送的效果。

藥物在體內也有專車？「護送」的能力很重要

相較於傳統小分子藥物，基因藥物的輸送面臨更複雜的挑戰。它們的主活性成分是 DNA、RNA 等核酸分子，有獨特的物理化學和生物學特性，所以在輸送材料的搭配上需要考量藥物本身的特性、生物系統以及載體設計等問題。

以核酸的類型和大小為例，DNA 藥物分子量大、結構複雜，需進入細胞核才能發揮作用；RNA 藥物分子量相對較小，作用機制在細胞質內。不僅大小，核酸的形狀也會影響它們在體內的擴散、穿透細胞膜的能力，以及被細胞攝取的機制。

幾個基因藥物的特性也需納入考量。比方電荷和親疏水性，由於核酸帶有高度負電荷，使得它們難以穿透帶負電荷的細胞膜。另外，核酸在體內容易被廣泛存在的DNase、RNase等核酸酶降解，如此低的穩定性會導致治療效果喪失。最後要思考的就是藥物的「免疫原性」。基因藥物輸送到體內後，要想方設法避免外源 DNA 或RNA 被我們的免疫系統識別為「異物」，才不會進一步觸發免疫反應，導致最終治療失敗甚至產生嚴重不良反應。

好車，用料要實在！輸送材料的常見選擇

要設計出有效的基因藥物輸送系統，關鍵之一是選擇合適的材料，以保護藥物並將治療性核酸成功遞送到目標細胞內。這些材料需要具備多種特性，例如生物相容性、低毒性、能夠與核酸有效結合或包覆、保護核酸免受降解、促進細胞攝取、達成胞內運輸，以及在某些情況下需要靶向特定細胞或組織。

目前，材料的選擇主要可分為「病毒載體」（viral vectors）和「非病毒載體」（non-viral vectors）兩大類。非病毒載體的策略，是利用化學、化工材料將基因藥物遞送到細胞內 ， 相較於病毒載體，非病毒載體通常有更低的免疫原性和更高的安全性，且在生產和修飾方面更為簡便。因此，筆者在此主要就帶大家認識非病毒載體。

圖二是數種非病毒奈米載體，其中高分子聚合物載體輸送材料，就是筆者實驗室最主要的研究領域，我們應用它來做了很多 RNA 藥物的遞送研究與工作。

A. 陽離子脂質體

目前最有名、被廣泛研究且應用在臨床案例上最多的輸送材料，就是由帶正電荷脂質分子組成的陽離子脂質體（Cationic Liposomes，圖二 A）。

圖二｜本文中列舉的非病毒奈米載體示意圖。（作者提供）

陽離子脂質體可以透過靜電作用（electrostatic interaction）與帶負電荷的核酸結合，形成脂質體－ DNA ／ RNA 複合物（lipoplex），此時脂質體複合物可藉由「與細胞膜融合」或「胞吞作用」（細胞透過細胞膜凹陷，將外界大分子物質、細菌和病毒，或其他細胞吞入，並形成細胞內囊泡）將基因藥物遞送進入細胞。

我們施打莫德納（Moderna）或輝瑞（Pfizer）出品的 mRNA 疫苗，主要就是利用陽離子脂質體，遞送能夠表現病毒棘蛋白 (spike protein) 的 RNA藥物。2020 年新冠肺炎大流行，面對全新且未知的病毒疾病挑戰，卡里科（Katalin Karikó）和魏斯曼（Drew Weissman）在修飾核苷鹼基上突破性的發現，促使科學家能快速研制出可以控制疾病傳播或導致重症的疫苗，因此在 2023 年獲諾貝爾獎肯定。……【更多內容請閱讀科學月刊第672期】