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2021-05-01終結疫情、治癒癌症,從魯蛇到英雄!拯救世界的mRNA療法和它的母親 617 期

Author 作者 蔣維倫/泛科學PanSci專欄作家、故事專欄作家、udn鳴人堂專欄作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。喜歡虎斑、橘子、白底虎斑和三花貓。
去(2020)年末,當2019冠狀病毒疾病(COVID-19)流行近週年時,由輝瑞(Pfizer)、莫德納(Moderna)研發出的mRNA疫苗橫空出世,其保護力令人驚艷。然而,mRNA疫苗的緣起,要從30幾年前,一名女科學家的故事開始講起……。

過於脆弱的mRNA,被科研拋棄的孤兒

試想,若能控制蛋白質,我們就能治癒很多疾病,如教白血球認識腫瘤抗原,便能殺滅腫瘤細胞、治癒癌症,像是黑色素瘤;又或是讓身體自行產生正常蛋白質,就可以取代缺陷蛋白、治癒遺傳疾病,例如B型血友病。

但人體是個討厭外來物的組織,若是直接注射蛋白質到體內,可能會引起發炎反應。而在藥廠裡,想要完美模仿細胞,生產、純化複雜且分子量巨大的蛋白質,卻又過於昂貴、困難,這該怎麼辦呢?嗯,我們可以試試教細胞自己做蛋白質啊!

細胞就像中央廚房,遵守著DNA主廚的指令,主廚(DNA)寫出食譜(mRNA),再由細胞廚房依食譜烹調出料理(蛋白質),由也就是「DNAmRNA蛋白質」的流程,此流程稱為中心法則(central dogma)。舉例來說,COVID-19疫苗的原理是讓人體內出現病毒蛋白,因此科學家可採取兩種方式,分別是:

讓人工DNA進入細胞,例如腺病毒(Adenoviridae)載體技術(牛津疫苗等)。
.讓人工mRNA進入細胞,例如mRNA疫苗(輝瑞疫苗等)。


mRNA療法最初的曙光出現在1990年,當時科學家首次將全裸、無任何保護的mRNA注入小鼠肌肉中。他們並發現,小鼠的肌肉細胞能成功將mRNA轉譯(translation)為有功能的蛋白質,並持續了生產18個小時。然而,科學家也很快認清事實:mRNA療法雖然理論上可行,但實際實行上卻有著巨大的阻礙。如同前面提到的「人體是個厭惡外來物的組織」,它討厭外來的蛋白質──也討厭外來的mRNA。

由於人體不希望細菌或病毒侵入體內,所以身體具備多種優秀的系統,能夠隨時隨地排除外來的RNA。像是在細胞外有豐富的核糖核酸酶(RNAse)可以分解RNA;更糟的是,細胞的類鐸受體(Toll-like receptors, TLRs)系統,能偵測可疑的RNA,辨認出這個可疑的RNA屬於外來基因,因此判定細胞正被病毒感染,於是便關閉這些RNA的轉譯作用,更會引起劇烈的發炎反應。人體天然的防禦系統,對mRNA療法而言,不僅導致轉譯效益低下,更可能對病人的健康造成傷害。

幾近完美的人體免疫系統,讓mRNA療法被打入冷宮、沉寂多年,直到一名女科學家出現。

降職、罹癌,依舊沒有放棄的女科學家—卡林柯

1985年,當時30歲的匈牙利科學家卡林柯(Katalin Karikó),帶著丈夫與2歲的女兒,以及縫著1200元美金的泰迪熊,飛往美國展開研究職涯。卡林柯深信mRNA療法的可行性,持續地申請mRNA療法計畫的研究經費。然而當時學界普遍認為RNA過於脆弱,且它誘發的發炎反應過於強烈,不可能會有希望,因此她的計畫一再地被高層否決。在缺乏資金和研究成果的情況下,卡林柯在1995年被大學降職,同時間她被診斷出罹患癌症;而丈夫也因為簽證的關係必須滯留海外,只能和她相隔千里。在健康、職場、家庭遭遇到的三重打擊,考驗著卡林柯對mRNA療法的信心。

她回憶起當時的想法:「我想,也許我還不夠聰明、不夠好。我試著這麼告訴自己:每件事都已經到位了,我只需要做出更出色的實驗就可以了!」而在三年後,因為共用一台影印機,卡林柯認識了研究HIV疫苗的同事魏斯曼(Drew Weissman),兩人一同埋頭研究著mRNA療法。直到2005年,研究終於露出重大突破──他們找到不會引起發炎反應的RNA了!……【更多內容請閱讀科學月刊第617期】