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2021-01-20COVID-19 疫苗試驗解讀:輝瑞、莫德納與牛津疫苗解析 470 期

Author 作者 蔣維倫/泛科學PanSci專欄作家、故事專欄作家、udn鳴人堂專欄作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。喜歡虎斑、橘子、白底虎斑和三花貓。

2019 冠狀病毒疾病(COVID-19)席捲全球,其疫苗被視為拯救人類脫離瘟疫的最終武器。疫情爆發將近一週年時,美國生技大廠輝瑞(Pfizer)和莫德納(Moderna),以及英國牛津大學所開發的疫苗,分別提交了數萬人的臨床實驗報告,進而獲得緊急使用許可。

然而,它們的保護力如何?真的安全嗎?本文透過解讀正式發布於同儕審核的論文和政府公開資料,簡要介紹這三支疫苗的實驗設計、保護力與安全性。

在 COVID-19 疫苗中,領跑的輝瑞和莫德納,所提出的疫苗在動物實驗、一期安全性臨床實驗,都展現了令人欣喜的安全性、抗體濃度和免疫型態。而緊追領先群的是英國牛津大學所開發的「牛津疫苗」。透過改造黑猩猩的腺病毒 ChAdOx1,使其無法在自然環境下複製,並使其病毒表現嚴重急性呼吸系統綜合症冠狀病毒 2 型(SARS-CoV-2)的棘醣蛋白(spike glycoprotein)。

輝瑞和莫德納兩支疫苗迅速展開三期臨床試驗,在收集了至少兩個月的安全性結果後,向美國食品藥品監督管理局(US. Food and Drug Administration, FDA)提交緊急使用許可。美國 FDA 以前所未見的透明度──委員會以直播討論、記名投票,報告全文上網。會後,美國 FDA 隨即分別通過它們的緊急使用許可。

牛津疫苗亦在去(2020)年於英國、巴西展開了三期臨床試驗,並和英國政府合作,為節省文書行政耗時,以滾動式(定期提交、更新試驗數據)審查的方式,快速地在 12 月 30 日通過牛津疫苗的使用,成為英國第 2 支被許可使用的 COVID-19 疫苗(在英國,首支通過緊急使用的疫苗為輝瑞疫苗)。

本文整理輝瑞、莫德納提交予美國 FDA 的資料;兩支疫苗在《新英格蘭醫學期刊》(New England Journal of Medicine, NEJM)經同儕審核的論文;牛津大學提交予英國藥品和醫療產品監管署(Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, MHRA)的資料;以及牛津疫苗在《柳葉刀》(The Lancet)經同儕審核的論文,以簡要地介紹這三支疫苗的安全性和保護力。

綜合來說,輝瑞、莫德納(九成以上)和牛津疫苗(七成以上)的保護力,都遠高於世界衛生組織等對疫苗要求的 50%保護力,同時其不良反應也皆在可接受的範圍內。

而我個人認為,本次 COVID-19 疫苗開發,最大的驚豔之處不在科學層面,而是在「文化」上的變革,美國 FDA 展現了前所未有的透明度:直播、記名投票、報告全文上網,以及英國 MHRA 的滾動式審查。這些改變,都解開了以往制度對疫苗審查的侷限,讓未來的新疫苗、新藥,將會有更強大的靈活度和機會站上舞台、持續拯救我們的生命。

不良事件定義:指注射安慰劑或疫苗後,產生的「任何」健康問題。其中包含可能確實由注射引起(如:注射部位疼痛);可能由疫苗成分引起(如:過敏);也會包含可能與注射無關,單純巧合事件(如:自殺)。由於醫療事件中,釐清因果非常複雜,因此不應將所有事件都歸咎於疫苗;但同時也應鼓勵醫護、民眾回報任何不良事件,以獲得更多的可能性。


輝瑞疫苗

輝瑞疫苗需施打兩劑,間隔為 21 天。優勢在於整體保護力約 95.0%(95%信賴區間下,疫苗保護力落在 90.3~97.6%),同時具備防止感染後惡化成重症的潛力,且鮮少嚴重不良事件。其弱勢處為其保存環境要求較高,需冷藏於低溫 -60℃~-80℃ 。

疫苗內容與劑型設計

每劑 0.3mL、內含 30μg 的 mRNA 疫苗;施打於三角肌(上臂與肩部連結的肌肉)。保存於 -60℃ ~ -80℃,解凍後以 1.8 mL 的 0.9%氯化鈉(NaCl)溶液稀釋,此時為 5 劑(每劑 0.3 mL)之量。稀釋後可保存於 2℃~25℃,並在 6 小時內施打完畢。

保護效力簡述

整體保護力約 95.0%,95%信賴區間下,疫苗保護力落在 90.3~97.6% ,同時數據顯示,疫苗的保護力約在施打第一劑後第 12 天開始展現。非常重要的是,試驗中發生的 10 例 COVID-19 重症,有 9 例在安慰劑組,暗示了此疫苗不僅有高度保護力,更可能具有預防惡化成重症的效果。

高齡者(65歲以上)的保護力約 94.7%;若針對罹患慢性病、肥胖者的保護力達 95.3%。

須注意的是,輝瑞疫苗在呈報美國 FDA 的報告中,敘明現有試驗結果,無法支持只打單劑的保護效果。換言之,輝瑞官方不建議僅施打單劑,切勿相信網路謠言。

疫苗試驗設計

接受第二劑後第 7 天起,觀察受試者是否感染 COVID-19、各種不良反應等;接受實驗者預計追蹤兩年以上。受試者為 16 歲以上,不含孕婦/準備懷孕者,共 37706 人(因受試者會中途退出、因故被排除等,故最初接受人數至最終試驗人數之間,將有部分落差);亞裔 4.3%(1608人),多國多中心(152個中心)試驗。

安慰劑組將施打生理食鹽水。施打疫苗組和安慰劑組比例經過設計和調整,在各個亞組(如:不同年齡、種族與性別等)裡,皆達到疫苗組:安慰劑組為 1:1 的人數比例。

試驗的追蹤至少 2 個月以上。換言之,現有成果顯示的保護力和安全性皆為短期數據。

此處須注意:感染 COVID-19 的定義為出現症狀,如:發燒、發冷與嘔吐等,同時合併核酸檢驗陽性。換言之,若是未出現症狀,則可能不會被計入此臨床試驗中的感染。

不良事件簡述

整體而言,鮮少嚴重不良事件發生。沒有與注射或疫苗相關的死亡案例。

近兩萬名接受疫苗者中,出現四例被認為可能和疫苗相關的嚴重不良事件,分別為:肩部傷害(shoulder injury)、右腋淋巴結腫大(right axillary lymphadenopathy)、陣發性心律不整(paroxysmal ventricular arrhythmia)與右腿感覺異常(right leg paresthesiab) [註一]。

注射後感受到不良反應是常見且普遍的。最常見的是注射部位疼痛(84.1%)、疲倦(62.9%)、頭痛(55.1%)、肌肉痛(38.3%)、發冷(31.9%)、關節痛(23.6%)和發燒(14.2%)。

疫苗組和安慰劑組之間的不良事件比例,疫苗組回報之比例多半較高。年輕的受試者(小於55歲)產生不良事件之比例,較年長者高。第二劑產生不良事件之比例,較第一劑高。

換言之,可能人體對疫苗內容物產生反應,因此疫苗組有較高的不良事件比例。可能年輕人的免疫系統較活躍,故不良事件的比例較高。可能疫苗刺激白血球、進而發揮免疫作用,使第二劑的不良事件比例較高。

局部性不良事件中,疫苗組回報的比例較高;通常在 1~2 天內會緩解;沒有最嚴重等級(第4級)事件發生。注射部位疼痛是最常見的事件,年輕人回報的比例通常較年長者高,第一劑時是 83%(年輕人):71%(年長者);第二劑時是 78%(年輕人):66%(年長者)。

全身性不良事件中,通常疫苗組回報的比例較高。通常會維持 1~2 天,鮮少出現最嚴重等級(第 4 級)事件。第二劑的反應比例較第一劑高;年輕人回報的比例、嚴重度通常較年長者高。疲倦和頭痛是最常見的事件,須注意安慰劑組中,亦有相當比例表達疲倦和頭痛。

在此疫苗試驗期間有 6 例死亡,被認為和試驗無關。安慰劑組 4 例(心肌梗塞、出血性中風等),疫苗組 2 例(心臟驟停、動脈硬化)。

表一:輝瑞疫苗全身性不良反應比例摘錄
疫苗組
安慰劑組
18~55歲
疲倦
頭痛
疲倦
頭痛
第一劑
47.4%
41.9%
33.4%
33.7%
第二劑
49.4%
51.7%
22.8%
24.1%
大於55歲
疲倦
頭痛
疲倦
頭痛
第一劑
34.1%
25.2%
22.6%
18.1%
第二劑
50.5%
39.0%
16.8%
13.9%

莫德納疫苗

莫德納疫苗需施打兩劑,間隔為 28 天。優勢在於整體保護力約 94.1%(95%信賴區間下,疫苗保護力落在  89.3~96.8%),同時具備防止感染後惡化成重症的潛力,且顯少嚴重不良事件。其弱勢處為其保存環境要求較高,需冷藏於低溫 -25℃~ -15℃。

疫苗內容與劑型設計

每劑 0.5mL、內含 100μg 的 mRNA 疫苗;施打於三角肌(上臂與肩部連結的肌肉)。保存於 -25℃~-15℃,解凍後為 10 劑(每劑 0.5 mL)的量。解凍後可保存於 2℃~8℃ 約 30 天。未開封可在 8℃~25℃下保存約 12 小時。開封後,應保存在 2℃~25℃環境,並在開封後 6 小時後拋棄。

保護效力簡述

整體保護力約 94.1%,95%信賴區間下,疫苗保護力落在 89.3~96.8%,同時數據顯示,疫苗的保護力約在施打第一劑後第 14 天開始展現。非常重要的是,試驗中發生的 30 例 COVID-19 重症全都在安慰劑組,暗示了此疫苗不僅有高度保護力,更可能具有預防惡化成重症的效果。
高齡者(65 歲以上)的保護力約 94.7%;若針對罹患慢性病、肥胖者的保護力達 90.9%。

疫苗試驗設計

疫苗試驗施打和追蹤方面,接受第二劑後第 14 天起,觀察受試者是否感染 COVID-19、各種不良反應等;接受實驗者預計追蹤兩年以上。
受試者要求為 18 歲以上成人,不含孕婦/準備懷孕者,共 30351 人(因受試者會中途退出、因故被排除等,故最初接受人數至最終試驗人數之間,將有部分落差);亞裔4.6%(1382人),單國多中心(99個中心)試驗。
安慰劑組將施打生理食鹽水。施打疫苗組和安慰劑組比例經過設計和調整,在各個亞組(如:不同年齡、種族與性別等)裡,皆達到疫苗組:安慰劑組為 1:1 的人數比例。
試驗的追蹤至少 2 個月以上。換言之,現有成果顯示的保護力和安全性皆為短期數據。

不良事件簡述

整體而言,鮮少嚴重不良事件發生,且疫苗組和安慰劑組的比例相似,亦即沒有證據顯示疫苗會導致嚴重的不良事件[註二]。最常見的是注射部位疼痛(88.2%)、疲倦(65.3%)、頭痛(58.6%)、肌肉痛(58.0%)、發冷(44.2%)、關節痛(42.8%)、噁心或嘔吐(19.0%)。
疫苗組和安慰劑組之間的不良事件比例,疫苗組回報的比例多半較高。年輕的受試者(18~65歲間)產生不良事件的比例,較年長者(大於65歲)高。第二劑產生不良事件的比例,較第一劑高。換言之,可能人體對疫苗內容物產生反應,因此疫苗組有較高的不良事件比例;可能年輕人的免疫系統較活躍,故不良事件的比例較高;可能疫苗刺激白血球、進而發揮免疫作用,使第二劑的不良事件比例較高。
局部性不良事件中,疫苗組回報的比例較高,第一劑的比例是疫苗組 84.2%:安慰劑組 19.8%;第二劑是疫苗組 88.6%:安慰劑組 18.8%。通常持續 2~3 天左右 ,注射部位疼痛是最常見的事件。年輕人回報的比例通常較年長者高。
全身性不良事件,通常會持續 2~3 天左右。而相較於安慰劑組,疫苗組回報的比例較高。兩劑之間的比較,第二劑回報的不良事件比例,亦比第一劑高且嚴重程度增加。年輕人回報的比例通常較年長者高。
除此之外,較嚴重的案例則為神經麻痺,試驗期間出現4例貝爾氏麻痺(Bell’s palsy)。安慰劑組 1 例,疫苗組 3 例。試驗期間 5 例死亡。安慰劑組 3 例,包括:心臟驟停、腹腔穿孔、白血症合併瀰漫性水泡性疹(chronic lymphocytic leukemia and diffuse bullous rash),疫苗組 2 例(心臟驟停、自殺)。

表二:輝瑞與莫德納疫苗三期臨床試驗設計列表
輝瑞
  • 整體受試者:37706 
  • 亞裔:1608 (4.3%) 
莫德納
  • 整體受試者:30351 
  • 亞裔:1382 (4.6%) 
安慰劑組 疫苗組 安慰劑組 疫苗組
整組人數 17411 17511 14073 14134
65歲以上人數 3880 3848 3552 3583
慢性病、肥胖等高風險族群人數 8029 8030 3167 3206
*因部分受試者會離開實驗,故整體人數和各組人數總和會有些許落差
 
表三:輝瑞、莫德納疫苗三期臨床試驗保護力列表
輝瑞
  • 整體受試者:37706 
  • 亞裔:1608(4.3%)
莫德納 
  • 整體受試者:30351 
  • 亞裔:1382(4.6%)
安慰劑組 疫苗組 保護力 安慰劑組 疫苗組 保護力
受試者 17411 17511 95.0%
14073 14134 94.1%
感染人數 162 8 185 11
感染且惡化成重症人數 9 1 30 0
65歲以上人數 3880 3848 94.7% 3552 3583 86.4%
感染人數 19 1 29 4
慢性病等高風險族群人數 8029 8030 95.3% 3167 3206 90.9%
感染人數 86 4 43 4
*因部分受試者會離開實驗,故整體人數和各組人數總和會有些許落差
*輝瑞疫苗呈報給US FDA的報告中,對亞裔族群的保護力數據,因人數過少,個人不建議參考;莫德納疫苗缺少對亞裔族群的保護力數據。須注意此兩款疫苗對亞裔族群保護力數據的缺少,極可能是因為實驗設計受限,而非疫苗對亞裔族群缺乏保護力

牛津疫苗

臨床試驗裡,牛津疫苗需施打兩劑,間隔為 28 天。優勢在於整體保護力約 70.4%(95%信賴區間下,疫苗保護力落在 54.8~80.6%),保存環境為 2℃~8℃。缺點是臨床實驗參與人數較少,且臨床設計中途改變,每組保護力的信賴區間範圍極大,在大規模施打後,保護力有可能不如民眾預期。

疫苗內容與劑型設計

每劑內含 3.5~6.5*1010 病毒顆粒/0.5 mL。疫苗須保存於 2℃~8℃。出產兩種包裝,分別為 8 劑/4 mL和 10劑/5mL兩種。開封後需保存在 2℃~25℃環境,並在 6 小時內施打完畢。

保護效力簡述

整體保護力約 70.4%,95%信賴區間下,疫苗保護力落在 54.8~80.6%,同時數據顯示,疫苗的保護力約在施打第一劑後第 21 天開始展現。
患高風險疾病者(肥胖,BMI≧30 kg/m2、慢性病患者)保護力約 73.4%,95%信賴區間下,疫苗保護力落在 48.5~84.2% 。但針對高齡者(大於 65 歲)的保護力,因受試條件和人數受限,無法提供保護力評估的結論。而在牛津疫苗是否能防止疾病惡化成重症的能力上,同樣由於受試條件和人數受限,無法提供保護力評估的結論。
而需要注意的是,與另外兩支 mRNA 疫苗相比,由於牛津疫苗的參與人數少很多,因此牛津疫苗保護力的信賴區間非常大。若未來實行大規模施打,牛津疫苗的保護力是否仍為七成?目前依舊是個很大的問號。

疫苗試驗設計

施打和追蹤方面,在接受第二劑後第 15 天起,觀察受試者是否感染 COVID-19,以及各種不良反應等。此處須注意,由於牛津疫苗跨國進行實驗,而感染 COVID-19 的定義在各國間稍有不同;部分英國受試者同步監測無症狀感染,因此可將無症狀感染納入實驗結果;巴西受試者則缺乏無症狀感染的監控。也就是英國組可監測到的潛在感染者較多,巴西組無法發現無症狀感染者。
受試者為 18 歲以上成人,共 21752 人(因受試者會中途退出、因故被排除等,故最初接受人數至最終試驗人數之間,將有部分落差),以多國多中心進行試驗。
另外特別需注意,在試驗中因分析技術上的失誤,使部分受試者(1367人)施打了較低劑量(2.2*1010病毒顆粒)的第一劑,因此修改了臨床試驗內容。而此低劑量受試者,僅有青壯年族群(18~55歲),因此在討論結果時,需考慮此變數。
同時因在試驗的過程中,修訂部分臨床試驗內容(如:追加第二劑),在製造、配送上無法完全配合原始兩劑間隔28天的設計。
因此多數受試者的兩劑之間,皆大於 28 天:
  • 英國組(COV002)低劑量組:2741 名受試者(疫苗組+安慰劑組)裡,有 1459 人兩劑間的施打間隔達 12 週(中位數為 84 天)
  • 英國組(COV002)標準劑量組:兩劑之間的施打間隔為 50~86 天
  • 巴西組(COV003):4088 名受試者(疫苗組+安慰劑組)裡,有 2493 人兩劑之間的施打間隔達 6 週(32~58天)
而在安慰劑的設計上,各國的受試者間亦稍有差異,英國組施打腦膜炎球菌疫苗;而巴西組施打腦膜炎球菌疫苗或生理食鹽水。

不良事件簡述

局部性不良事件中,疫苗組回報的比例較高,第一劑的比例是疫苗組 83.6%:安慰劑組 67.5%;第二劑是疫苗組 61.7%:安慰劑組 47.3%。大約有 10%接種疫苗的民眾,發生等級 3(嚴重,但未達需住院或急診狀態)的不良反應。注射部位疼痛是最常見的事件。
全身性不良事件中,疫苗組回報的比例較高,疲勞(53%)、頭痛(53%)是最常見的事件。大約有8%接種疫苗的民眾,發生等級 3 的不良反應。
試驗期間 4 例死亡,其中安慰劑組 3 例,均和疫苗無關(交通意外、謀殺、鈍器外傷、肺炎)。

 
表四:牛津疫苗兩劑間不同施打間隔的人數和比例
受試人數(%)
疫苗組 安慰劑組





小於 6 週 1702(29.3) 1698(29.1)
6~8 週 568(9.8) 527(9.0)
9~11 週 1444(24.9) 1488(25.5)
大於 12 週 2093(36.0) 2116(36.3)
 
表五:牛津疫苗三期臨床試驗保護力列表
  疫苗組 安慰劑組 保護力
受試者 5829 5807 70.4%
感染人數(不含無症狀者) 101 30
*整體受試者:11636 人,亞裔約佔 4%;患高風險疾病者(如:慢性病、肥胖)約 36%
*在牛津大學提交予的資料中提及,第一劑之保護力可維持至 12 週。但個人認為此項結論仍待澄清,原因在於:若要證明牛津疫苗的保護力達 12 週,則應有接種一劑、超過 12 週後出現多名受試者被感染,因此證實第一劑的保護力約達 12 週。然而報告中缺乏此份資料,因此我個人認為現有數據並不支持一劑的牛津疫苗保護力可達 12 週的說法。更像是因為製程不及、無奈之下得到的結論。
 
表六:三種疫苗受試者人數、保護力、信賴區間比較
總受試者人數 疫苗保護力 信賴區間
輝瑞疫苗 34922 95.0% 90.3~97.6%
莫德納疫苗 28207 94.1% 89.3~96.8%
牛津疫苗 11656 70.4% 54.8~80.6%

作者後記

截至今(2021)年 1 月 6 日美國疾病管制與預防中心(Centers for Disease Control and Prevention, CDC)發布的《發病率和死亡率每週報告》(Morbidity and Mortality Weekly Report)和 CDC 電話記錄指出,施打了近 190 萬劑的輝瑞疫苗,發生 21 例過敏反應,比例約為 11.1 例/每百萬劑(21 例/1,893,360 劑);較現行流感疫苗的 1.3例/每百萬劑高。
而此 21 例中,其中 17 人曾有藥物、食物及昆蟲叮咬等過敏史。在接受腎上腺素與住院等治療後,可追蹤的 20 例皆已康復出院。
針對施打疫苗的注意事項,CDC 提供了下述建議:

  • 給民眾:打疫苗後,請觀察 30 分鐘。若離院後出現過敏,立即就醫。
  • 給醫院:確保院內有藥物和器材可控制過敏,如:腎上腺素。確保醫護同仁具備辨識過敏反應的能力。

在此疫情之下,進步的不僅是科學;美國 FDA 的透明、公開,更是值得我們學習的科學文化。唯有透明公開,才能讓科學進步。另外需注意的是,儘管輝瑞、莫德納疫苗展現了極佳的成效,但在大規模施打下,罕見的嚴重不良反應、過敏反應勢必將出現。如何和民眾良好溝通?將是政府相關單位無可避免的課題。

[註一]輝瑞呈報予 FDA 文件中記載僅 3 名,NEJM 資料中人數較多,本文採用人數較多之報告。
[註二]莫德納於 NEJM 的論文數據較新,故本文採用 NEJM 論文資料。

 

輝瑞疫苗內容物
■ 白至灰白色、無菌、不含防腐劑之冷凍懸浮液體
■ 修飾過的新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)的棘醣蛋白(viral spike glycoprotein)的 mRNA
■ 脂質(lipids ((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate), 2-[(polyethylene glycol)-2000]-N,N-ditetradecylacetamide, 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, and cholesterol))
■ 氯化鈉(NaCl)、氯化鉀(KCl)、磷酸二氫鉀(KH2PO4 / monobasic potassium phosphate)、二水合磷酸氫鈉(Na2HPO4·2H2O / dibasic sodium phosphate dihydrate)、糖(sucrose)

莫德納疫苗內容物
■ 白至灰白色、無菌、不含防腐劑之冷凍懸浮液體
■ 修飾過的新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)的棘醣蛋白(viral spike glycoprotein)的 mRNA
■ 脂質(lipids (SM-102, 1,2-dimyristoyl-rac-glycero-3-methoxypolyethylene glycol-2000 [PEG2000-DMG], cholesterol, and 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine [DSPC]))
■ Tromethamine, tromethamine hydrochloride、醋酸(acetic acid)、醋酸納(sodium acetate)、糖(sucrose)

牛津疫苗內容物
■ 每劑內含 3.5~6.5*1010病毒顆粒/0.5 mL
■ L-histidine, L-histidine hydrochloride monohydrate, magnesium chloride hexahydrate, polysorbate 80, 酒精(ethanol), 糖(sucrose), 氯化鈉(NaCl), disodium edetate dehydrate


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