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額顳葉失智症（frontotemporal dementia, FTD）及肌 萎縮性脊髓側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS，又稱漸凍症），都是好發於中年人口的神經退化性疾病，且這些疾病的發生原因至今仍不清楚。為了找出這些疾病的成因，許多科學家都緊鑼密鼓的進行研究。近期，中央研究院基因體研究中心研究員陳韻如團隊利用化學合成胜肽，首次發現並建立新的毒理模型。除此之外，團隊也發現一種可增加腦神經細胞存活率、減少神經元退化的雙醣分子，可望為科學界提供更多神經退化性疾病的治療線索，目前上述研究成果已刊登於《科學進展》（Science Advances）期刊。
 
神經退化性疾病包含許多種類，其中與蛋白質錯誤折疊相關的疾病包含FTD與ALS。FTD患者因額顳葉神經元退化，導致他們出現語言、社交行為上的困難，例如行為異常、語言障礙等症狀；ALS患者則因脊髓、腦幹或大腦運動皮質區的運動神經元退化，造成全身肌肉漸進性萎縮與僵直。為了解這些疾病的病因，陳韻如長期深耕該領域研究。她在新聞稿中也提到儘管這兩種疾病的臨床表現不同，卻有許多相同的病理特徵與基因變異。她表示雖然有70％的FTD與90％的ALS患者屬於偶發型疾病，不易找到與致病機轉有密切關連的基因變異，但其實這兩類疾病的發病原因也有可能來自家族性遺傳。而在家族性患者最常見的基因突變，皆來自於C9ORF72基因中，DNA重複擴增GGGGCC（簡稱G4C2）序列的突變。
 
在本次研究中，團隊以人工化學合成的方式製作出不同重複序列的poly-GR/-PR（poly-proline-arginine/glycinearginine）蛋白質，發現重複超過25∼30次的poly-GR會使神經細胞的存活率降低，並會破壞細胞膜、核膜。
 
此外，poly-GR還能與核苷酸（nucleotide）進行交互作用，使細胞內重要的核苷酸機制，例如DNA複製、轉錄（transcription）和蛋白質轉譯（translation）等皆無法運作。進一步以細胞表現poly-GR/-PR後也獲得相同結果，顯示G4C2序列的重複與這兩類神經退化性疾病之間的關聯性。
 
為了解析重複超過25∼30次的poly-GR引發此反應的原因，研究團隊進一步國家同步幅射研究中心研究員鄭有舜團隊合作，利用先進TPS13A生物結構小角X光散射（SAXS）光束線，結合分子模擬解析此蛋白質。他們發現，唯有poly-GR蛋白質的重複次數超過25∼30次才能形成「軟螺旋」的結構特徵，而這種結構則會破壞細胞膜，證實特定長度的poly-GR才具有穿膜及細胞毒性。
 
由於神經細胞難以再生，因此提高神經細胞的存活率是神經退化性疾病重要的治療方向。在下一步研究中，團隊自基因體研究中心特聘研究員洪上程建置的硫酸乙醯肝素分子庫中，篩選出一個硫酸雙醣分子（sucrose octasulfate, SOS），並將它對於神經母瘤細胞、ALS多功能幹細胞分化的運動神經細胞的作用，最終成功減緩由poly-GR/-PR所引發的神經毒性。而在果蠅、小鼠的動物實驗中，也發現硫酸雙醣分子確實可改善運動行為，驗證硫酸雙醣類的化合物可中和poly-GR/-PR毒性，為未來的FTD與ALS疾病提供治療策略的新方向。

 
新聞來源
中央研究院（2024年3月18日）。漸凍症治療新思路！中研院成功以硫酸雙醣分子減緩神經元退化。中央研究院新聞訊息，https://www.sinica.edu.tw/News_Content/55/2452。