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英國雪菲爾大學（University of Sheffield）和美國史丹佛大學醫學院（Stanford University School of Medicine）的研究人員，近來合作開發了一種新的機器學習模式，稱為「區域精密定位」（regional finemapping,RefMap）。利用此工具，研究團隊發現了與運動神經元相關的疾病——肌萎縮性脊髓側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS），即俗稱「漸凍人症」有關的遺傳基因，此研究成果於今（2022）年發表在《神經元》（Neuron）期刊。

RefMap是一個層級貝氏網路（hierarchical Bayesian network），負責執行疾病相關基因變化的全基因組鑑定，而這些與疾病相關的基因主要為非編碼基因（non-coding gene）。ALS著名的特性為僅運動神經元表現脆弱（又稱為單一細胞選擇性脆弱），因此非常適合作為研究主題。由於人體的運動神經元相對稀少，較難以用事後分析的組織進行研究，研究團隊藉由誘導性多功能幹細胞（induced pluripotent stem cells,iPSC）衍生出運動神經元，對其進行徹底的轉錄體（transcriptome）與表觀遺傳（epigenetics）分析，包含RNA定序、染色質開放性定序（ATAC-seq）、組蛋白染色質免疫沉澱定序（histone ChIP-seq）、染色體構象捕獲（Hi-C）等方法。研究團隊將RefMap應用於ALS的全基因組關聯性分析（genome-wide association study, GWAS）數據與分子分析，最後鑑定出690個與ALS相關的基因。

該篇研究中，找到一個稱為KANK1的基因，它在人類神經元中產生的神經毒性，與ALS患者大腦中觀察到的情況非常相似。在功能上，KANK1基因與許多在細胞骨架功能上扮演重要角色，且已知與 ALS 相關的基因，包括PFN1、KIF5A、TUBA4A等基因有關。其中，PFN1與KANK1相同，與肌動蛋白的聚合有關；而肌動蛋白聚合的破壞與突觸的改變，包括神經肌肉終板（neuromuscular junction, NMJ）的改變有關，也與細胞核與細胞質之間的轉運功能缺陷有關。研究團隊驗證了這些基因的變異，與KANK1基因表現之間的關聯性。此外，他們也發現在iPSC衍生的運動神經元中，若KANK1的表達量降低，便會產生毒性，並出現ALS的關鍵病理特徵，例如TDP-43蛋白沉積。假如ALS 患者帶有會破壞KANK1功能的基因突變，只要將KANK1的基因表現量上調，就可能成為其治療標靶。而在未刻意挑選患者是否帶有KANK1突變的情況下，研究團隊發現，ALS患者的運動神經元KANK1表現量，與ALS的疾病嚴重程度具直接相關性。

研究團隊表示，RefMap 整合了遺傳和表觀遺傳數據來識別風險基因，這項新工具可幫助我們了解、分析運動神經元疾病的遺傳基礎。研究團隊目前也計畫將RefMap應用於其他疾病模式，期望RefMap未來能成為研究疾病遺傳風險的新利器。

新聞來源
1. Zhang S et al. Genome-wide identification of the genetic basis of amyotrophic lateral sclerosis. Neuron. 2022:S0896-6273(21)01036-9.
2. New AI model helps discover causes of motor neurone disease,ScienceDaily, 2022/01/18.