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美國食品藥物管理局（FDA）於2021年6月有條件批准單株抗體Aducanumab上市，這是18年來，第一個獲得美國FDA批准用於治療阿茲海默症的新藥，也被視為是重要的療法里程碑。

事實上此新藥的研發幾經波折，在2019年3月，Aducanumab的兩個第三期臨床試驗曾出現相互矛盾的結果，治療效果在初期分析結果中並未達到預期標準，因此當時臨床試驗曾遭宣布終止。而今（2021）年在《自然》（Nature）上的一項研究指出，大腦的排毒系統——腦膜淋巴系統（meningeal lymphatic system）的失調，有可能是阿茲海默症治療效果參差不齊的原因。

華盛頓大學（Washington University）醫學院神經免疫學家基普尼斯（Jonathan Kipnis）發現了大腦清除廢物的機制，腦中循環流動的腦脊髓液，可將大腦的廢物與不正常堆積的蛋白質，透過腦膜淋巴系統引流至頸部淋巴結。基普尼斯的團隊於近年來的研究指出，腦膜淋巴系統的功能會隨著年紀增長逐漸失常，這不僅影響大腦排除廢物的效率，還可能影響藥物分子在大腦中的傳輸效率。

此篇研究發現，使用Aducanumab可清除老鼠腦中類澱粉斑塊的堆積，但若利用藥理方式破壞腦膜淋巴系統，則會降低Aducanumab清除斑塊的能力。雖然截至目前，尚無針對淋巴管功能的治療方法，但一種稱為「血管內皮生長因子-C」（vascular endothelial growth factor C, VEGF-C）的蛋白質可促進淋巴管的生長並增強淋巴引流。在此篇研究中發現，同時服用VEGF-C與Aducanumab，能增強Aducanumab清除斑塊的效果。

此外，當腦膜淋巴功能失常導致異常蛋白無法被清除時，大腦可能需要啟動其他機制，例如透過腦中微膠細胞（microglia）的活化，進行吞噬作用（phagocytosis）清除斑塊；或是透過血腦屏障的內皮細胞啟動胞移作用（transcytosis），將斑塊從大腦移至周邊血液。本篇研究發現，當腦膜淋巴功能受損時，會同時伴隨微膠細胞與血腦屏障的內皮細胞基因表現產生變化，與神經發炎相關的基因表現會增加。

本篇研究分析了不同族群的腦中微膠細胞的基因表現，結果發現，在健康人的腦中，微膠細胞以處於休息狀態為主；但是在家族遺傳性、偶發性阿茲海默症，以及「症狀出現前的阿茲海默症」（presymptomatic Alzheimer’s disease）等，可發現其腦中微膠細胞則主要轉為活化狀態。在腦膜淋巴功能受損的老鼠，腦中的微膠細胞也會轉為以活化態為主。基普尼斯指出，腦膜淋巴、微膠細胞與血腦屏障內皮細胞，有可能形成一個單位共同作用。

而當腦膜淋巴系統的功能受損時，伴隨而來的微膠細胞活化與血管病變，就可能導致阿茲海默症患者對免疫療法反應不一致的結果。因此，基普尼斯的團隊計劃進一步完善評估淋巴系統健康的指標。例如，若能開發出相關的生物指標或基因表達圖譜，就有機會根據患者對治療的反應可能性，對患者進行篩檢和分類，以供未來提供療法的參考依據。

新聞來源
1. Sandro Da Mesquita et al., Meningeal lymphatics affect microglia responses and anti-Aβ immunotherapy, Nature, 2021.
2. Amanda Heidt, Brain’s Lymphatic System Tied to Alzheimer’s Symptoms in Mice, The Scientist, 2021/5/4.