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2020-05-14現階段什麼藥對COVID-19有效? 461 期

Author 作者 郭羽漫/本刊主編。
新冠病毒疾病(COVID-19)疫情走到今日,臺灣在疫情防治上也有所進展。先前臺灣以圍堵、減災交互進行等非藥物介入處理疫情,雖說仍有軍艦群聚感染的事件發生,但在民眾廣泛配戴口罩的情況下,社區感染與死亡人數屢創新低。

然而,隨著疫情的演變,人們可能會需要藥物性的介入。臺大臨床藥學所與藥學系於2020年4月20日於「臺大公衛學院第十一週抗COVID-19說明會」中,針對藥物與疫苗的研發、認可、運用與製造過程進行了詳盡的解說,並提出目前這些藥品在使用上的優劣。

藥師在疫情控制上扮演的角色

臺灣在這波疫情的中長期目標,就是新藥開發,除了國衛院與中研院相繼純化出高純度的瑞德西韋(Remdesivir),目前各大醫院也正如火如荼地進行臨床試驗。

臺大藥學系副教授忻凌偉解釋,現階段的臨床試驗除了測試藥物抑制疫情的效果,也需測試可達療效的劑量與治療過程中可能產生的副作用等。因此,臨床藥師在醫療機構所扮演的角色,不僅是表面上看到的給藥工作,還得讓藥物的臨床試驗成效發揮到最大。

另方面,由於目前尚未開發出治療COVID-19的藥物,故醫院收案後以給予支持性的藥物治療與臨床照護為主;若病人症狀較輕微,或不需使用呼吸器或其它侵入性治療,就能有效運用臨床資源來延緩病情,讓病人靠自身免疫力克服疾病,這也是臨床藥師在此次疫情中可以展現的專業之一。

眾多藥品中,誰才是最佳解?

目前全球各國相繼試圖從既有的「老藥」中,找尋可能有新用途、能對付COVID-19的候選藥物,包括瑞德西韋、羥氯奎寧(Hydroxychloroauine)、快利佳(Lopinavir)、阿奇黴素(Azithromycin,感冒或黴漿菌肺炎用藥)、阿比朵爾(Arbidol)與法匹拉韋(Favipiravir)等在內的臨床藥物,皆有可能成為解方。然而藥學系合聘副教授林淑文提到,由於目前臨床試驗較少,且疫情延燒的使得醫務人員無法詳盡撰寫報告,因此無法掌握到太多細節,也無法確定哪種藥品才是最好的選擇。

此外,林淑文也針對上述藥物目前的研究狀態做說明。首先,瑞德西韋在伊波拉病毒治療上就已有使用的經驗。而快利佳為愛滋病用藥,由於可能產生代謝症候群、高血壓、高血脂等副作用,因此目前較少被使用。阿比朵爾與法匹拉韋主要為抗病毒藥物;前者國內並無生產,後者則有備藥,但無大量使用。干擾素(interferon-beta)於SARS期間併用時有展現療效,目前也成為臨床試驗的項目之一。而安挺樂(Tocillizumab)單株抗體則是針對細胞激素IL-6(Interleukin 6)治療用,適用於較特別的病人。

COVID-19抗病毒藥物可能機轉

冠狀病毒在找到符合的接受後,會藉由胞吞作用(endocytosis)感染人體細胞,並脫去蛋白質外套膜,釋放遺傳物質進行複製,並合成所需蛋白質。接著,當所有病毒結構的元組件都製作完成,組裝好的病毒便能從細胞離開,繼續感染下一個細胞。因此,抗病毒藥物主要針對幾個關鍵步驟進行阻攔,讓病毒不能順利感染或複製,如奎寧類的藥品可阻止病毒感染細胞、快利佳可抑制病毒的蛋白酶作用,而抗流感藥物則避免病毒進行最後的組裝。

先前提到的瑞德西韋,可以作用在冠狀病毒的聚合酶上,讓病毒無法順利複製遺傳物質。林淑文進一步解釋,雖說瑞德西韋曾用於伊波拉病毒的治療,然而在第三期臨床試驗時發現,病人死亡率高,使得研究停止。如今,研究人員發現瑞德西韋對許多病毒都有很強的療效,因此被重新納入臨床試驗的評估。不過,由於該藥品需以注射進行給藥,且療程為一天一次、持續十天,故不若一般流感藥品方便。

除此之外,先前研究指出,瑞德西韋可能會使患者肝臟細胞受損並釋出裡頭的酵素,進而造成肝指數上升,使用上仍有需排除的狀況。

然而林淑文也補充該狀況在監測下多能早期發現,即時停藥後亦能恢復,唯目前研究受試者較少,且選擇病人與給藥的方法尚不清楚,因此目前並未在任一國家上市。

從各國個案報告檢視藥品療效

瑞德西韋
今(2020)年美國首個案例,是位於華盛頓州的一位男士,先前至中國武漢旅遊,回國發現有發燒、咳嗽及流鼻水等症狀。該男子的發燒症狀持續七天後使用瑞德西韋,即於第八天開始退燒,然此結果為免疫力或藥物使然,仍有待商榷。


歐洲則於今年1月16日~2月17日搜集五個案例作為病例系列(case series)研究,每個案例皆有發病日、診斷與瑞德西韋的使用等紀錄。過程中,有用藥的三名患者中,一位完成十天療程並且治癒、一位不幸離世,另一位則是在用藥幾日後發現不明原因的肝指數上升,因而停藥。

另外,今年3月前,來自美國和全球的53位病人接受恩慈療法(compassionate therapy)〔註一〕,當中有68%(36人)的個案顯示症狀改善,不過仍可能產生肝指數上升、腹瀉、發疹、腎衰竭與低血壓(全身組織氧氣不夠)等副作用。由於該試驗並無隨機分派性,因此難以判斷各種狀況發生的原因,如是否為嚴重感染造成的併發症。直到今年3月後,由於研究從恩慈療法轉為隨機分派性的臨床試驗(RCT),因此能看到不同嚴重程度的肺炎,試驗方式設計上的多元性,也更能確認瑞德西韋的有效性與副作用為何。

而WHO的多國臨床試驗(SOLIDARITY trial)研究結果則顯示,瑞德西韋、羥氯奎寧、快利佳或快利佳與干擾素的搭配等,可能是現行比較有效的候選名單。

羥氯奎寧

羥氯奎寧已上市50~60年,由於毒性較奎寧小且無副作用,加上免疫調控與抗發炎等機轉,該藥品早已在紅斑性狼瘡或類風濕性關節炎患者身上做使用。羥氯奎寧除了可阻止病毒進入細胞,亦可阻礙病毒的複製,然而濃度多少才能發揮作用,仍有待商榷。

法國針對新冠病毒進行的臨床試驗則顯示,受試者在每日三次、 每劑200毫克的劑量進行十天的療 程,鼻咽檢出病毒的比例會下降。此外,若合併阿奇黴素使用,則病毒量可以降得更快,病毒殘餘量少到幾乎檢測不出來。然而,此二藥品合併使用可能產生心律不整的副作用,年紀越大或女性患者產生副作用的比例較高。唯此次研究受試者數量仍少,且中途有因無法服藥而退出的個案,因此試驗結果也需要進一步驗證。而在這之後,同一作者又追蹤了80位病人,以上述治療方式介入,發現仍有少於10人的病患產生胃腸道或眼部症狀,因此額外建議長期使用該藥品或有糖尿病、蠶豆症等病史者,在使用羥氯奎寧時應特別留意這些症狀產生。

美國明尼蘇達州目前進行的研究,則是將羥氯奎寧廣發給民眾作為預防性投藥,但就得考慮到心律不整、視網膜病變等問題如何做後續追蹤。

假設藥品確實有效,副作用亦在接受範圍內,但臺灣並未上市,又該如何取得藥品已保護國人安全呢?林淑文解釋,首先可嘗試「廠商強制授權」這個途徑,即藥物雖有智慧財產權保護,但仍可在緊急狀況下跟藥廠協商強制授 權,10年前流感大流行時的克流感(Tamiflu)就是一個經典的例子。

然而走到這一步,就需要考慮要廠商是否接受這樣的請求,若廠商不願接受、或甘願捨棄臺灣市場,則需全面、早期地進行規劃。

結語

此次疫情因病毒特性難以捉摸,病程也相對較長,無論治療成功或死亡,所使用的醫療資源都相當龐大。為避免醫療體系崩盤導致死亡率再攀升,藥學專業人員需透過藥物的協助縮短病程、增進預後狀況。期待臺灣藥學專業發揮所長,讓藥物治療效益最大化外,也協助臺灣藥物臨床試驗結果更趨準確。

〔註一〕根據衛福部公布的《人體試驗管理辦法》第三條之一,當病人病情危急或重大,且無可替代藥品進行治療或藥品尚未取得上市許可,仍可讓該患者進行藥物試驗。