文章專區

Take Home Message
．表觀遺傳透過對DNA、組織蛋白（histone）的化學修飾及微核醣核酸的調節，以調控基因開關，維持基因體穩定，是生命演化與發育不可或缺的調控機制。
．父母基因的DNA甲基化形成基因體印記，導致組織特異性表達差異。這種性別特異的表觀調控解釋了自體免疫、心血管與神經退化性疾病在男女間的發病差異。
．飲食、荷爾蒙、汙染物及壓力等外界因素，可能改變DNA甲基化等表觀標記，進而影響基因表達，甚至是跨世代的傳遞。而它也可能是一個提供我們了解人體複雜性的重要線索。

在生命誕生及演化初期，去氧核醣核酸（deoxyribonucleic acid, DNA）與核醣核酸（ribonucleic acid, RNA）這些遺傳物質可能還沒有如今這樣明確的分工與角色。更不用說「雌」與「雄」、「自己」與「外來者」這些後來衍生的區別。

隨著物種不斷演化，生物體內開始出現愈來愈精細的分子機制，用來分辨哪些遺傳訊息屬於自己，哪些來自外界。這些機制讓生命能夠辨識敵我、形成不同細胞類型，甚至決定性別等重要特徵。其中，負責調控這些差異的重要機制之一，就是所謂的「表觀遺傳」（Epigenetics）。

這個主題範圍其實非常廣，從胚胎發育到疾病發生都息息相關。為了讓概念更具體，接下來我們將透過一個與人類疾病相關的實驗觀察，來說明表觀遺傳如何在生命中扮演關鍵角色。

什麼是表觀遺傳？

表觀遺傳的調控，並不會改變DNA或RNA本身的序列，而是在DNA上加上不同的「標記」，像是貼上便利貼一樣，決定哪些基因要被啟動、哪些要被關閉。換句話說，基因的「文字內容」沒有被修改，而是在基因加上修飾，以決定此基因「開」或「關」，哪些基因要表現、哪些暫時沉默。這樣的調控機制若發生在非基因決定區域，也有助於維持整個基因體的穩定，避免基因體遭破壞。而表觀遺傳因子的調控主要有以下三種修飾：
1. DNA的甲基化（methylation）。
2. 構成染色質（DNA 纏繞組織蛋白而成）上組織蛋白的甲基化、乙醯化（acetylation）、磷酸化（phosphorylation）及泛素化（ubiquitylation）等化學修飾。
3. 非編碼核糖核酸（non-coding RNA, ncRNA）對基因表達的調控等。
經過表觀遺傳的修飾後，對基因的表達或基因體的穩定性調控可以非常簡單，也可能非常複雜。例如在某些細菌，可以對外來的入侵者的去氧核醣核酸進行甲基化修飾，這就像是在敵人身上貼上標籤一樣，藉此辨認敵人並消滅，以達抵禦的目的。這樣的機制也被獲1993年諾貝爾化學獎的科學家所應用，他們利用類似的標記技術，篩選出帶有特定突變的DNA，讓科學家得以更精準地改寫DNA密碼。

這種「標記」的概念，也存在於人類基因體中。例如在我們的基因體中存在許多相似的重複序列和跳躍因子（transposon），而較早出現的序列會被組蛋白上的修飾加以標記並沉默，使跳躍因子無法再跳躍或進行重組。相對地，較晚出現且序列相似的跳躍因子，則透過DNA甲基化標記並沉默。如果缺少這種時間差的標記，就可能會累積突變，造成基因體不穩定，甚至引發疾病。因此，這樣的標記對生命的演進及生存非常重要。而隨著有性生殖的演化，雌性和雄性基因體之間也發展出性別自有的表觀遺傳標記，兩者相互影響，協同調控生物的發育與性別特徵。

父系和母系中鳥嘌呤核苷酸結合蛋白（G 蛋白）基因差異性，導致基因甲基化、基因表達位置不同。（作者提供）

基因體印記與性別差異的表觀遺傳機制

我們以假性副甲狀腺機能低下症（Pseudohypoparathyroidism type Ib, PHP-Ib）這個疾病作為例子。正常情況下，副甲狀腺功能負責調控細胞內外鈉、鉀離子的平衡，從而進行正常的神經傳導。如果功能失常，則會引起神經肌肉過度反應、感知異常、喉嚨或支氣管痙攣、手腳僵硬或抽搐、癲癇、單側臉部肌肉收縮，甚至心臟肌肉收縮與舒張時間異常等心臟疾病。不過這種疾病在男性與女性身上的症狀表現卻有所不同。

為了研究當中的原因，科學家透過小鼠模型重現人類得病的過程。不過，要完整地說明這個例子，首先必須要先知道DNA甲基化的基本機制，以及它如何影響基因表達。

在人類、小鼠細胞中，DNA甲基化主要是由甲基化轉移酶（DNA methyltransferase, DNMT）催化，利用食物中代謝而來的甲基（–CH₃），添加到DNA上特定位置，把甲基加在以磷酸二酯鍵相連的胞嘧啶（cytosine, C）上。由於甲基來自食物代謝產物，例如葉酸衍生物，所以環境或飲食中的種種因子都能透過此途徑影響個體中基因表達，這也是為什麼孕婦在特定時期補充葉酸，對胎兒發育特別重要的原因。……【更多內容請閱讀科學月刊第676期】