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．傳統藥物像「下游」滅火，緩解症狀；基因藥物（DNARNA）則直攻「上游」，從根本修正致病基因。但這種藥物極度脆弱，一進人體就可能被酵素破壞，且因帶負電被細胞膜「同極相斥」擋在門外。因此，我們必須打造一台「專車」，護送這位「VIP」安全抵達目的地。
．如何打造這臺「攻城專車」？主流技術（如mRNA 疫苗）是利用「脂質奈米顆粒」。它的核心科技是「靜電吸引」：材料帶正電，RNA 帶負電，兩者一拍即合，自動組裝。這臺車不只是保護殼，更像「攻城器」，能與細胞膜裡應外合，進到城內，甚至內建「逃脫機制」，從胞內體中破出並完成任務。
．目前的遞送技術雖強，但藥物仍可能「脱靶」被送往錯誤的細胞，引發副作用。這場「藥物汽車工業」的終極目標，是為專車加裝GPS般的「靶向設計」，讓它能精確辨識並只停靠在病變細胞，讓藥物「上對車」並「精準下車」。

過去，很多藥物的誕生真的只能說是「瞎貓碰上死老鼠」，例如青黴素的發現就是一次黴菌污染的意外。即使到了現代，藥物的誕生依然極其艱難；一個新藥從構想到上市，平均需要10～15年與新臺幣百億以上的投入，而最後只有不到10％的新藥能成功上市。如今，人工智慧（artificial intelligence, AI）能幫助我們擺脫運氣的成分，靠資料與演算法精準狙擊，為藥物設計帶來全新革命。現狀正在改變中⋯⋯

傳統藥物設計難過的檻：資料不足

進入20世紀後，基於科學的進步與對疾病機轉的瞭解，藥物設計開始從疾病的標靶蛋白出發，尋找能與它們結合的小分子。過去半個世紀間，電腦的高超運算能力被用以加速藥物設計，形成電腦輔助藥物設計（computer-aided drug design）技術，包括以蛋白質結構與小分子結構為基礎的計算方法（圖一）。

圖一｜傳統電腦輔助藥物設計與 AI 藥物設計的比較

以蛋白質結構為基礎者，透過電腦模擬藥物與生物系統的交互作用，藉以預測藥物療效與潛在副作用。這類技術一般需要已經被解析出的「蛋白質三維結構」，進而模擬小分子藥物是否能結合在正確的位置上。只是，這種結構的解析通常僅限於某個時間點的構型，所以很難評估蛋白質與不同分子結合時可能產生的結構變化，而這些變化又恰巧是許多標靶蛋白能發揮功能的關鍵特性。如同在簡單條件下進行訓練的飛行員，實際飛行時會遇到許多沒有模擬過的狀況，單一時間點蛋白質結構設計下的藥物效果，自然也需考量更多要素。更不用說，近半數蛋白質仍沒有被解析出的三維結構，使得此類藥物設計工具的效用受到進一步限制。

另一種透過小分子配體的方法，則是利用分析小分子結構與活性關係的規律性（也就是不同官能基對活性的影響），來協助瞭解各種官能基如何配置於小分子結構上，以進一步設計出有效的小分子。這類方法仰賴小分子活性資料的數量與品質，但不少潛在藥物標靶蛋白僅有少數已知小分子配體，甚至有許多沒有任何已知小分子配體的標靶蛋白（又稱「孤兒標靶蛋白」），所以儘管它們在藥物設計上極具潛力，卻只能透過傳統藥物篩選實驗逐一測試。

除了上述提到的藥物設計階段（約耗時4年），藥物開發還牽涉後續臨床前試驗（約耗時2年）與臨床試驗（約耗時7年），每個步驟都是大魔王，平均兩千名通過藥物設計階段的「勇者分子」，才可能出現一個通過藥效與安全性等重重考驗，並成功上市的藥品。光是挑選可與標靶蛋白結合的分子，一個藥廠可能就需測試上百萬個候選化合物，整個過程仍是大海撈針。

對臺灣來說，這場遊戲更具挑戰。本土藥廠多為中小型企業，資金與研發能量有限，新藥失敗風險高，臨床試驗資源也難與國際藥廠匹敵。因此，臺灣長年以學名藥〔註 1〕為主，真正投入創新藥設計的廠商或研究團隊仍在少數。

〔註 1〕在用途、給藥途徑、劑型、安全性、療效等特性上，皆無異於原廠藥。當已核准的原廠藥專利權過期後，其他合格藥廠便能以相同成分、製程進行生產。

創造勇者：生成式AI下的藥物設計

好，現在我們有了AI，但它能幫上什麼忙？

AI的強項就是預測，它能從大量資料中學出規律，並對新的資料作出推論。這個能力剛好能解決藥物開發中的最大難題：關於哪些分子有效，AI可以幫我們挑一輪。想像一下，你擁有一臺挑選勇者分子的機器，它讀過百萬筆分子資料與藥效結果，現在你只要輸入新的分子，它就能告訴你「這個可能有效」、「那個可能有毒」、「這個太大無法穿透細胞膜」。這些可不是猜測哦，而是基於過去的實驗資料，透過AI演算法訓練而來的結果。AI幫助我們在藥物設計初期排除掉大多數不適合的分子，讓實驗更聚焦、研發更有效率，不再靠運氣來篩藥。

我們可以把AI看著一個個分子的樣子，想像成算命師看八字排盤；它不是通靈，而是根據原子排列、鍵結方式、電子分布、官能基特性等「命格」預測藥效與副作用。有些模型像圖神經網路（graph neural networks），把分子視為一張圖譜；也有像Transformer模型〔註 2〕，把分子結構當作語言來解讀。這些模型的目的，就是用不同的方法為分子「解讀命盤」，以預測分子的藥理與毒理特性。

〔註 2〕這種模型可透過對序列資料中關係的追蹤，學習上下文之間的脈絡。它用的是一套名為自我注意力（self-attention）的數學技術，可偵測系列中以微妙方式相互影響、依賴的資料元素。

針對結構為基礎的藥物設計領域，2018年Google DeepMind團隊推出了AlphaFold模型，結合序列排比、蛋白質資訊、配體資訊等建立了最準確的結構預測模型，並在國際「蛋白質預測關鍵測試」（Critical Assessment of protein Structure Prediction, CASP）比賽中奪冠，準確預測了不存在資料庫的新蛋白結構，後續版本更強化了準確度與包括多分子的預測能力，開啟了全新的藥物設計領域。也就是說，對於那些缺乏三維結構的標靶蛋白，我們能假AI之手預測它們的結構，並用於藥物設計。

另一方面，多種新穎的AI演算法，如上面提到的圖神經網路與Transformer演算法，更被應用於配體為基礎的藥物設計。舉例來說，2021年輝達（NVIDIA）利用超過14億個分子結構來訓練MegaMolBart〔註 3〕，成功讓AI學會分子結構的語言。生成式AI的導入造就了生成式藥物設計概念，也就是藉由在潛在空間中的相似性，來推估最具潛力的下一個藥物。相較於過去大量試誤的藥物開發過程，生成式藥物設計無疑提供了一個強大的工具──不用猜勇者分子是誰，而是「直接設計一個勇者分子」來對抗疾病。……【更多內容請閱讀科學月刊第673期】

〔註 3〕由阿斯特捷利康（AstraZeneca）與輝達合作開發，是一款為發現新藥而打造、以「簡單分子輸入規範」（Simplified Molecular Input Line Entry System, SMILES）下的化學式所訓練的 Transformer模型。