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中央研究院核酸先導設施

六年前，新冠併發重症（COVID-19）疫情自中國爆發，病毒來勢洶洶，迅速席捲全球，使全世界的人們暴露在危險之中。當時mRNA（messenger ribonucleic acid，信使核糖核酸）疫苗的橫空出世，不只讓我們有了對付病毒的工具，更讓全球生技界重新見識到核酸的巨大潛力。

雖然當時臺灣緊急進口mRNA 疫苗以應對疫情，卻也凸顯出國內在核酸藥物製程與臨床應用方面的不足――不僅缺乏相關製造能量，更缺少符合國際法規標準的研發與試驗場域。有鑑於此，中央研究院（中研院）生醫轉譯研究中心歷經多年籌劃與建置，在2023 年9 月於國家生技研究園區內正式成立「核酸先導設施」。這座設施不僅能協助學研與產業單位發展mRNA 疫苗，更具備從小量研發到法規等級生產的能力，成為推動核酸技術從實驗室走向臨床應用的關鍵橋梁。

核酸先導設施誕生的契機

中研院生醫轉譯研究中心研究員李文山

「我們想要補上學術與產業之間最難跨越的轉譯缺口，也希望mRNA製造流程變得更簡化、更穩定，並符合法規要求，協助臺灣的核酸技術走得更遠、更快。」

談起設施誕生的初衷，中研院生醫轉譯研究中心研究員李文山有感而發地說道。

在新冠疫情爆發初時，國內許多學者陸續興起「我們有無可能自行開發並製造 mRNA 疫苗？」的想法。儘管臺灣在mRNA 領域的研究已有多年基礎，但真正面對應用時，卻因缺乏合規的生產場域與法規銜接機制，讓許多研究成果無法向臨床邁進。「即使我們在實驗室成功研發出一支具有保護效力的疫苗，也無法直接應用於人體，因為製程尚未符合法規要求。我們缺乏符合 GMP（ good manufacturing practice ， 優良製造規範）的製造環境，以及推動疫苗進入臨床試驗所需的 QA（quality assurance，品質保證）與 QC（quality control，品質管制）團隊。」中研院核酸先導設施專案經理林音秀說道。

為了補上這道關鍵缺口，中研院院長廖俊智於2021 年召集院內吳漢忠、李文山、陶秘華、董奕鍾等研究人員，著手規劃核酸先導設施的建置計畫及支援團隊。由於此設施為臺灣首度嘗試建立的小規模實驗級核酸藥物研發、製造與臨床試驗平臺，因此從硬體建置、操作流程、文件系統，到人員分工與訓練，全都需從零開始探索與建立。

回想起設施初期面臨的眾多挑戰，林音秀表示其實最大困難不在設備或資金，而是「無前例可循」。「每一個人都像白紙一樣，從人員、設備的建置開始，全靠較有經驗的人帶著新人，一步一步摸索前進。再加上中研院提供充足資源，支持團隊人員接受 GMP 相關教育訓練，使整個團隊得以逐步建立制度與專業能力。」經過這些年的努力，這支原本從零開始的團隊，如今已具備一定規模與穩定的專業分工，能承接學界、業界小規模mRNA 的生產製程以及品質分析。

打造從研發到臨床的「一站式」服務

目前核酸先導設施已具備將實驗室階段的核酸產品，例如mRNA 疫苗，逐步推進至臨床試驗的「一站式服務」。服務內容涵蓋mRNA 製備、脂質奈米粒包覆mRNA（mRNA-lipid nanoparticle, mRNA-LNP）製備、品質分析、穩定性測試，以及協助準備新藥臨床試驗（investigational new drug, IND）前所需的法規相關文件。「簡單來說，這裡就像是一座小型CDMO（contract development and manufacturing organization，委託開發暨製造服務），能協助用戶從研究走到臨床前驗證，甚至進入IND 申請。」林音秀解釋。

所謂CDMO，就像是生技醫藥領域中「晶圓代工」的角色，負責產品研發後的製程放大、標準化、裝填與品保等流程，且滿足製藥法規與品質要求。「這個階段不僅燒錢又燒腦，因為每一批生產出來的mRNA 都要確認它的純度、是否有雜質，還有包覆mRNA 的LNP 組成是不是如預期。」林音秀接著說，「在實驗室階段可以不需具備完整報告，但一旦進入法規體系，所有項目都必須符合標準，且不得有任何錯誤或遺漏，以確保產品品質的一致性及安全性。」

對於多數學研單位或新創公司而言，要在短時間內自行建立一整套符合標準的製程、品質分析平臺與法規系統，幾乎是不可能的任務。對此，李文山充滿信心地表示，核酸先導設施支援團隊目前已具備自動化小量 mRNA 製備系統，能依據目標序列快速生產個人化疫苗，不僅能大幅縮短開發時程，更能有效降低成本，對癌症疫苗與罕病治療等未來應用具高度潛力。「我們的系統都已經準備好了，只要提供一段序列，就可以馬上啟動製程與品質驗證，幾個月內就能完成 IND 所需的資料。」他更生動地以需製模填餡的「做紅龜粿」，來比喻mRNA 製備流程――從原料準備、組成配方到封裝與藥劑劑型的轉換，核酸先導設施如同一條穩定而高效的產線，能根據不同需求靈活應對、快速交付。

林音秀也表示，核酸先導設施特別適合那些已在實驗室或動物實驗階段證實有效，卻尚未具備量產能力，且對法規流程尚不熟悉的新創團隊或學術單位。「他們只要能帶著研發概念或初步樣品來，中研院的設施就能協助他們往下走，把潛力技術轉化為可實際申請臨床試驗的產品。」

填補轉譯斷層，帶動臺灣疫苗研發實力

如今，核酸先導設施已建立起一套分工明確、專業互補的團隊架構。在目前由 19 人組成的團隊中，核心運作可分為五個主要部門：專案、製程、品管、品保與技術服務組。專案組負責與學界、產業界溝通合作需求，規劃專案進程並協調內部資源； 製程組負責mRNA-LNP 的製備與放大生產，涵蓋原料準備、生產製程流程控制到成品安定性分析，協助需求端生產符合GMP 的核酸藥物產品。

在品質把關方面，品管組專責產品品質檢測，包括mRNA 純度、dsRNA（double-stranded RNA，雙股RNA）雜質、脂質組成與粒徑等，確保產品符合美國藥典（United States Pharmacopeia, USP）或業界標準，同時建立產品特性標準與穩定性試驗方法。品保組則負責把關設施的運作，監督各項流程作業是否符合標準作業流程（ standard operating procedures , SOP ），並確保GMP 規範的落實。技術服務組則支援小量mRNA 及 mRNA-LNP 製備，建立操作流程與製程參數紀錄，並協助技術轉移，為未來進入 GMP 生產打下基礎。

為了維持設施的高品質及高標準，每位人員都需接受嚴格訓練與制度化操作。「相較於傳統實驗室的邊做邊學方式，我們強調確保各項任務具明確責任歸屬與分工安排，並建立透明化且可追溯的紀錄系統，以強化團隊協作與品質管理。」林音秀強調，這不只是操作流程，更是對產品負責、對使用者負責。

因此透過明確的角色劃分與橫向協作，核酸先導設施在短短三年內，從一支新創團隊逐步成長為具備完整製程與品管體系的專業單位。自 2023 年正式啟用以來，設施已服務 22 個學研單位、19家業界廠商與 7 個法人機構。其中，更包含協助業界開發個人化癌症疫苗與登革熱疫苗，提供從配方設計、製程放大到品質控管的技術支援。

除了對外服務產業界，該設施也肩負中研院內部研發的角色。例如由李文山領導的團隊已成功研發新一代可電離脂質（ionizable lipid）遞送系統，且具備自主量產潛力，讓臺灣能不再仰賴國外來源，在全球mRNA 藥物供應鏈中取得更多自主性。另一方面，由中研院應用科學研究中心研究員董奕鍾主導的「自動化連續流式mRNA 疫苗製程平台」，在流體力學設計上有所突破，利用新式微型流體反應器達成良好的反應控制及混合效果，可應用於 mRNA 製劑的自動化生產，適合個人化疫苗小量且多樣化的需求。「目前世界各國也積極往這方面去發展，我們的研發方向其實與國際開發方向不謀而合。」李文山表示。

最重要的是，核酸先導設施的成立，不僅填補臺灣在製程、品管與規模放大等方面的斷層，更對產學界產生實質的刺激與帶動。「許多原本對mRNA 技術興趣不大的學者與公司，在看到設施的服務與成果後，也開始投入相關研究與合作，這是一個非常具啟發性的改變。」李文山說道。

從「能做」到「會用」，設施下一步的挑戰

隨著當前服務已逐漸步上軌道，設施下一步也將著眼於製程與品質管理的精進，以及 mRNA 前端應用的擴展。為了讓mRNA 產品品質與國際標準接軌，核酸先導設施自設計初期就導入美國藥典（例如 USP 1225）與國際品質規範（例如 ICH Q2、Q6），並建立完善的檢測與驗證制度，以確保 mRNA 與 mRNA-LNP 在穩定性、純度與生物活性上的一致性與可追溯性。因此，目前品管部門也正在申請 ISO/IEC 17025 國際標準認證，預計於今（2025）年底前取得。「我們希望設施產出的每一項核酸產品，無論在製程或品質管理上，都能符合國際法規標準。」李文山表示。

除了產品品質與法規的銜接，核酸先導設施未來也將持續投入mRNA 的應用，「過去幾年團隊主要聚焦在設施建置與服務體系的完善，接下來則希望強化前端應用的開發。」林音秀表示，近期國際間已有多項運用mRNA 載體協助罕病兒童進行基因治療的臨床案例，「這顯示 mRNA 的應用早已超越傳統疫苗開發，朝向個人化的基因治療等更具挑戰性的方向邁進。」李文山也進一步強調，「我們的目標不只是接軌國際，也希望臺灣在相關技術上領先布局。」

製程組在實驗室操作mRNA-LNP包覆設備，進行小規模mRNA製備與製程測試。
（中央研究院提供）

 
品管組於實驗室內操作十八角度雷射光散射儀，以測定溶液中分子大小和架構。
（中央研究院提供）

核酸先導設施內研究人員使用Ambr® Crossflow切向流濃縮換液系統。
（中央研究院提供）
 

在全球核酸浪潮中，持續站穩臺灣的腳步

新冠疫情催生出 mRNA 疫苗，使mRNA 藥物迅速成為全球生技關注的焦點，中研院從零開始建立一座能連接實驗室與臨床應用的核酸設施，成為臺灣在全球核酸療法浪潮中努力站穩腳步的重要起點。「我們希望臺灣的疫苗、藥物研究，不再止步在小鼠實驗。」林音秀說道。如今的核酸先導設施，不僅是一個技術平臺，更是一個讓研究成果有機會落地，也讓學界與產業之間的距離更加緊密的關鍵。