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Take Home Message
• 在細胞代謝機制中，當細胞有足夠氧氣時，細胞會透過呼吸作用來獲得大量ATP；當細胞缺氧時，代謝途徑轉換，導致細胞僅獲得少量ATP。
• 癌細胞會藉由切斷通往呼吸作用的途徑，大量生成能夠合成DNA、RNA 和蛋白質的材料，即使以此獲得能量的效率很低。
• 研究團隊發現丙酮酸激酶被硫化氫硫基化後，蛋白質會由四體變為雙體或單體，影響癌細胞代謝路徑，且雙體或單體會進入細胞核，誘導更多葡萄糖進入細胞，讓癌細胞可以繼續大量地合成原料。

你知道為什麼癌細胞特別愛吃糖嗎？早在100 年前，科學家就發現了這個特殊現象。但直到最近，才慢慢闡明了這個現象的內在祕密。現在，科學家正在想辦法，看能不能利用癌細胞特殊的代謝途徑，研發出治療這個世紀絕症的新藥。

什麼是細胞的新陳代謝？

生命中細胞的新陳代謝， 或稱細胞代謝（cell metabolism），指細胞為了維持生命所進行的一系列化學反應，使細胞能夠生長、分裂、維持生理功能，並適應環境變化。一般而言，代謝反應可分為兩大類：分解反應與合成反應。分解反應主要將葡萄糖、脂肪、蛋白質等營養來源分解，並釋放能量供細胞日常生活所需；合成反應則利用能量與分解後的小分子代謝物合成細胞所需要的物質，包括遺傳密碼DNA（deoxyribonucleic acid，去氧核醣核酸）、傳遞遺傳訊息的RNA（ribonucleic acid，核醣核酸）、執行各項命令的蛋白質和細胞內外的屏障脂質等。在細胞中，代謝的各項活動猶如一個化學加工廠，將運輸來的原料拆解、轉化，再組裝成各種生命活動所需的物質，展現了生命體不斷進行物質與能量交換的動態平衡（圖一）。

為了完美轉換細胞內所需的各項物質，細胞存在著許多不同的代謝途徑，這些途徑透過一系列由酵素催化的化學反應，完成分解與合成作用。而不同代謝途徑之間的代謝產物常可相互交換，最終構成比臺北捷運系統更為錯綜複雜的代謝網路。在不同的生理需求下，各組織的細胞會依據需求選擇適當的代謝路徑，以維持身體所需的平衡狀態。例如人體在進食後血糖會升高，刺激胰島細胞分泌胰島素（insulin）；胰島素進入血液會進一步促進肌肉細胞利用葡萄糖（glucose）進行呼吸作用，抑制脂肪細胞分解脂肪，並減少肝臟細胞分解肝醣（glycogen）以釋放葡萄糖。這些改變是不同組織的細胞在胰島素刺激下改變代謝途徑的結果，可以穩定血糖，降低進食後血糖急遽飆高，以維持生理平衡。

​​​​​​在這些錯綜複雜的代謝機制中，葡萄糖的代謝路徑最為核心（圖二）。葡萄糖是我們身體主要的營養來源，在有氧氣的情況下，正常細胞將葡萄糖分解成能量的過程可分為三個階段，包含糖解作用（glycolysis）、檸檬酸循環（citric acid cycle），以及電子傳遞鏈（electron transport chain, ETC）。葡萄糖在被運進細胞內後，首先進行糖解作用，透過十種酵素的協助，可將葡萄糖分解為丙酮酸根（pyruvate），同時產生少量ATP（adenosine triphosphate，三磷酸腺苷）和高能NADH（nicotinamide adenine dinucleotide， 還原型煙醯胺腺嘌呤二核苷酸）。接著，丙酮酸會進入細胞的發電廠──粒線體中，進行檸檬酸循環，進一步產生更多的NADH 和少量ATP。最終這些高能分子NADH 會進入粒線體內膜的電子傳遞鏈，透過氧氣的協助產生大量的ATP。此代謝途徑稱為有氧糖代謝途徑（或稱有氧呼吸）可產生約36 個ATP，而ATP 可視為細胞各項活動所需要的能量單位。然而，在無氧環境下，電子傳遞鏈無法運作，細胞只能透過糖解作用將丙酮酸轉化為乳酸，產生僅2 個ATP，並伴隨乳酸堆積，此途徑一般稱為無氧糖解作用，是能源轉換效率極低的代謝選擇。

圖二｜葡萄糖的代謝路徑（資料來源：作者提供）

瓦式效應─癌症細胞特有的代謝機制

100 年前，德國生醫家瓦爾堡（Otto Warburg）發現，癌細胞的糖代謝途徑與正常細胞存在著巨大的差異。他發現大多數癌細胞無論有沒有氧氣存在，都優先仰賴糖解作用產生ATP，而非透過粒線體的電子傳遞鏈產生ATP。雖然糖解作用生成ATP 的速度比在粒線體內進行電子傳遞鏈快，但每分子葡萄糖所生成的ATP 量遠低於有氧呼吸，也因此，癌細胞必須攝取異常高量的葡萄糖才能滿足自身需求，這種低呼吸高耗糖的現象多年來被廣泛稱為「瓦氏效應」（Warburg effect）（圖三）。

然而，自從瓦爾堡100 年前首次觀察到這一現象以來的數十年間，科學界一直深感困惑，為什麼癌細胞即使在氧氣充足的情況下，仍選擇依賴糖解作用？糖解作用產生的ATP 效率比呼吸作用低十倍以上，這種代謝選擇對癌細胞究竟有何益處？癌細胞中特殊的能量代謝模式引起了科學家極大的興趣。更重要的是，科學家希望針對癌細胞代謝途徑開發新型藥物，在不影響正常細胞新陳代謝的前提下抑制癌細胞增生。……【更多內容請閱讀科學月刊第665期】